Hexarelin Acetate

Opis Heksareliny

Syntetycznie wytwarzany peptyd heksarelina został opracowany na początku lat 90-tych przez włoską firmę farmaceutyczną Mediolanum Farmaceutici w ramach badań mających na celu znalezienie związków zdolnych stymulować uwalnianie GH z przysadki mózgowej. Od tego czasu był przedmiotem licznych badań m.in. nad działaniem kardiostymulującym i kardioprotekcyjnym. W konkretnym badaniu na szczurach zaobserwowano także działanie przeciwmiażdżycowe heksareliny, gdzie peptyd ten hamował powstawanie blaszek miażdżycowych i nowej błony wewnętrznej. Heksarelina zmniejszała również sedymentację wapnia, szczególnie w ścianie aorty, i obniżała poziom cholesterolu u otyłych szczurów. Pozwól nam teraz przedstawić więcej informacji na tematy badawcze dotyczące heksareliny.

Badania potwierdzone efekty

1. Heksarelina w ochronie serca

Heksarelina wykazała działanie kardioprotekcyjne w szczurzych modelach uszkodzenia mięśnia sercowego spowodowanego niedokrwieniem/reperfuzją (I/R), osiąganego poprzez wiązanie z receptorem wydzielającym hormon wzrostu (GHSR) i receptorem CD36. Leczenie heksareliną wykazało poprawę czynności skurczowej serca, obniżony poziom dialdehydu malonowego (marker stresu oksydacyjnego) i większą liczbę kardiomiocytów, które przeżyły w porównaniu z kardiomiocytami leczonymi solą fizjologiczną. Wykazano również, że korzystne skutki leczenia heksareliną są nieco lepsze w porównaniu z leczeniem równomolową greliną.

Inne badanie skupiało się na wpływie heksareliny na samce myszy z nokautem greliny po zawale mięśnia sercowego, dostarczając dalszych dowodów na jej właściwości kardioprotekcyjne. Heksarelina znacząco zmniejszyła śmiertelność w ciągu 2 tygodni w porównaniu z grupą kontrolną i poprawiła różne parametry czynności serca, takie jak frakcja wyrzutowa oraz szczytowe tempo wzrostu i spadku ciśnienia. Ten wpływ na czynność serca, wraz ze zmniejszoną śmiercią komórek serca, uzyskano poprzez związanie się z GHSR i zapobieganie apoptozie. Co więcej, również tutaj wykazano, że leczenie heksareliną jest skuteczniejsze niż leczenie greliną pod względem poprawy czynności serca.

W badaniu oceniającym jej rolę terapeutyczną szczury z niewydolnością serca wywołaną CAL leczono podskórnymi zastrzykami heksareliny lub soli fizjologicznej. Wyniki wykazały, że leczenie heksareliną znacząco poprawiało funkcję LV, zmniejszało stres oksydacyjny i poprawiało przebudowę mięśnia sercowego.

Zarówno w mysim, jak i szczurzym modelu choroby serca, w badaniu oceniającym jej wpływ na zawał mięśnia sercowego (MI), leczenie heksareliną spowodowało poprawę funkcji lewej komory, zmniejszenie zwłóknienia serca i zmniejszenie śródmiąższowego odkładania kolagenu. To działanie kardioprotekcyjne zaobserwowano także u szczurów z samoistnym nadciśnieniem (SHR), u których leczenie heksareliną zmniejszało przerost lewej komory, poprawiało czynność serca i obniżało ciśnienie krwi. Mechanizm leżący u podstaw tych korzyści wydaje się być powiązany ze zdolnością heksareliny do modulowania ekspresji receptora wydzielającego hormon wzrostu (GHSR) i jej wpływem na syntezę i degradację kolagenu.

Wpływowi heksareliny na czynność serca i zwłóknienie towarzyszy przejście z aktywności układu nerwowego współczulnego do przywspółczulnego, co prowadzi do obniżenia częstości akcji serca i obniżenia ciśnienia krwi. Ta zmiana pomaga ograniczyć przebudowę mięśnia sercowego i wspiera ogólny stan zdrowia serca.

2. Heksarelina i jej działanie kardioprotekcyjne u szczurów z cukrzycą

Zatem heksarelina wykazała znaczące działanie kardioprotekcyjne w różnych modelach chorób serca, podczas gdy w jednym badaniu wykazano, że poprawia funkcję kardiomiocytów u szczurów z cukrzycą indukowaną streptozotocyną. Poprawę tę osiągnięto poprzez odwrócenie zmian w skurczu kardiomiocytów i przejściowych zmian wewnątrzkomórkowych wapnia ([Ca2+]i), które są powszechnie zakłócane w stanach cukrzycowych. Dodatkowo leczenie heksareliną korygowało nieprawidłowy czas trwania potencjału czynnościowego i przejściową gęstość prądu potasowego (Ito) obserwowaną w kardiomiocytach cukrzycowych. Leczenie było również związane ze zmianami antyapoptotycznymi, ze zwiększoną ekspresją GHSR i zmienioną ekspresją białek związanych z apoptozą, takich jak Bax, Bcl-2, kaspaza-3 i kaspaza-9. Sugeruje to, że heksarelina może mieć potencjał terapeutyczny w leczeniu dysfunkcji serca u pacjentów z cukrzycą.

3. Heksarelina i ulepszone pomiary tłuszczu

Wydaje się, że heksarelina ma również potencjał w zakresie poprawy zaburzeń metabolizmu lipidów u nieotyłych samców myszy opornych na insulinę. W badaniu myszom podawano dwa razy dziennie dootrzewnowe zastrzyki heksareliny przez 12 dni, co spowodowało wyraźną poprawę tolerancji glukozy i insuliny, a także zmniejszenie stężenia trójglicerydów w osoczu i wątrobie. Uważa się, że korzyści te są związane ze zdolnością heksareliny do zwiększania różnicowania adipocytów i poprawy metabolizmu lipidów w białej tkance tłuszczowej. Chociaż myszy leczone heksareliną wykazywały zwiększone spożycie pokarmu, nie miało to wpływu na ich całkowitą masę ciała. W rzeczywistości leczenie heksareliną wiązało się ze zmniejszeniem masy tłuszczowej i zwiększeniem masy beztłuszczowej, co sugeruje, że korygowało nieprawidłowy skład ciała, często powiązany z insulinoopornością i zespołem metabolicznym.

4. Heksarelina i ochrona mięśni

Ponadto stwierdzono, że peptyd chroni mięśnie szkieletowe przed uszkodzeniem mitochondriów w szczurzych modelach kacheksji wywołanej cisplatyną, która jest częstym skutkiem ubocznym chemioterapii nowotworów. Kacheksja charakteryzuje się utratą masy ciała i zanikiem mięśni, a leczenie cisplatyną może powodować zmniejszenie biogenezy, masy i wskaźnika fuzji mitochondriów, a także zwiększony stres oksydacyjny. Badania wykazały, że heksarelina może odwrócić te szkodliwe skutki, antagonizując dysfunkcję mitochondriów wywołaną chemioterapią. Sugeruje to, że ukierunkowanie na zdrowie mitochondriów może być skuteczną strategią łagodzenia zaniku mięśni w przebiegu kacheksji.

Oprócz wpływu na mitochondria, heksarelina wykazała również korzystne działanie w zapobieganiu rozregulowaniu homeostazy wapnia w mięśniach szkieletowych w modelach szczurzych. To rozregulowanie przyczynia się do atrofii mięśni i jest związane ze zmienionymi szlakami sygnalizacji wapnia. Szczury leczone cisplatyną wykazywały zmniejszoną masę mięśni, mniejszą średnicę włókien, zwiększone wewnątrzkomórkowe poziomy wapnia i zmniejszone przejściowe stężenia wapnia. Leczenie heksareliną pomogło normalizować homeostazę wapnia, zachowując funkcję mięśni i zmniejszając wskaźniki atrofii.

Referencje

E. Agbo i wsp., „Modulacja PTEN przez heksarelinę osłabia niewydolność serca wywołaną podwiązaniem tętnic wieńcowych u szczurów”, Turk. J. Med. Sci., tom. 49, nie. 3 maja 2019 r. [PubMed] H. McDonald i wsp., „Leczenie heksareliną zachowuje funkcję mięśnia sercowego i zmniejsza zwłóknienie serca w mysim modelu ostrego zawału mięśnia sercowego”, Physiol. Rep., tom. 6, nie. 9, s. e13699, 2018. [PubMed] X. Xu i wsp., „Przewlekłe podawanie heksareliny osłabia zwłóknienie serca u szczurów z samoistnym nadciśnieniem”, Am. J. Physiol. Serce Okr. Fizjol., tom. 303, nie. 6, s. H703-711, wrzesień 2012. [PubMed] X. Zhang, L. Qu, L. Chen i C. Chen, „Poprawa funkcji kardiomiocytów przez leczenie heksareliną in vivo u szczurów z cukrzycą wywołaną streptozotocyną”, Physiol. Rep., tom. 6, nie. 4.2018. [PubMed] Y. Mao, T. Tokudome, I. Kishimoto, K. Otani, M. Miyazato i K. Kangawa, „Jedna dawka doustnej heksareliny chroni przewlekłą czynność serca po zawale mięśnia sercowego”, Peptides, tom. 56, s. 156–162, czerwiec 2014. [PubMed] Y. Ma, L. Zhang, J. N. Edwards, B. S. Launikonis i C. Chen, „Sekretagogi hormonu wzrostu chronią kardiomiocyty myszy przed uszkodzeniem niedokrwiennym/reperfuzyjnym in vitro poprzez regulację wewnątrzkomórkowego wapnia”, PloS One, tom. 7, nie. 4, s. e35265, 2012. [PloS One] R. Mosa i wsp., „Hexarelin, wydzielający hormon wzrostu, poprawia aberracje metaboliczne lipidów u nieobese insulinoopornych męskich myszy MKR”, Endocrinology, tom. 158, nie. 10, s. 3174–3187, 01.2017. [PubMed] G. Sirago i wsp., „Sekretagogi hormonu wzrostu, heksarelina i JMV2894, chronią mięśnie szkieletowe przed uszkodzeniami mitochondriów w szczurzym modelu kacheksji wywołanej cisplatyną”, Sci. Rep., tom. 7 października 2017 r. [nature.com] E. Conte i wsp., „Sektory wydzielające hormon wzrostu zapobiegają rozregulowaniu homeostazy wapnia w mięśniach szkieletowych w szczurzym modelu kacheksji wywołanej cisplatyną”, J. Cachexia Sarcopenia Muscle, tom. 8, nie. 3, s. 386–404, czerwiec 2017. [PubMed] Torsello, Antonio i Bresciani, Elena i Tamiazzo, Laura i Bulgarelli, Ilaria i Caporali, Simona i Moulin, Aline i Fehrentz, Jean-alain i Martinez, Jean i Perissoud, Daniel i Locatelli, Vittorio. (2008). Nowe silne i selektywne niepeptydowe ligandy receptora greliny: charakterystyka działania endokrynnego i zewnątrzwydzielniczego. [Bramka badawcza] Yuanjie Mao, Takeshi Tokudome,1 i Ichiro Kishimoto, „Działanie heksareliny na układ sercowo-naczyniowy”, [PubMed] Torsello, Antonio i Bresciani, Elena i Tamiazzo, Laura i Bulgarelli, Ilaria i Caporali, Simona i Moulin, Aline i Fehrentz, Jean-alain i Martinez, Jean i Perissoud, Daniel i Locatelli, Vittorio. (2008). Nowe silne i selektywne niepeptydowe ligandy receptora greliny: charakterystyka działania endokrynnego i zewnątrzwydzielniczego. [Bramka badawcza] Yuanjie Mao, Takeshi Tokudome i Ichiro Kishimoto, „Działanie heksareliny na układ krążenia”. [PubMed]

Wyniki testów strony trzeciej